Terapia genowa z zastosowaniem lentiwirusa w leczeniu mózgowej adrenoleukodystrofii

W badaniu opublikowanym w New England Journal of Medicine oceniano bezpieczeństwo i skuteczność zastosowania terapii genowej opartej na wektorze lentiwirusowym w leczeniu mózgowej adrenoleukodystrofii (CALD, cerebral adrenoleukodystrophy). Ta postać leukoadrenodystrofii, choć rzadka, jest ciężkim schorzeniem genetycznie uwarunkowanym, w której mutacje w genie ABCD1, prowadzą do nagromadzenia nasyconych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w mózgu. Skutkuje to stanem zapalnym, demielinizacją istoty białej, a klinicznie postępującą utratą funkcji poznawczych i neurologicznych, często prowadzącą do przedwczesnej śmierci bez odpowiedniego leczenia. Obecnym standardem leczenia jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation), który może ustabilizować postęp choroby. HSCT wiąże się z poważnymi powikłaniami, w tym chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD, graft-versus-host disease), a także trudnościami wynikającymi ze znalezienia zgodnego dawcy. Nowe podejście polegające na autologicznej terapii genowej może stanowić bezpieczniejszą alternatywę, gdyż wykorzystuje własne, acz zmodyfikowane genetycznie komórki macierzyste pacjenta.

W badaniu tym naukowcy przetestowali elivaldogene autotemcel (eli-cel), terapię genową, w której komórki macierzyste pacjenta zostały zmodyfikowane wektorem lentiwirusowym, zawierającym prawidłowy gen ABCD1. Łącznie leczeniu poddano 32 chłopców we wczesnym stadium mózgowej adrenoleukodystrofii (CALD, cerebral adrenoleukodystrophy) i zmianami zapalnymi w badaniu obrazowania rezonansem magnetycznym (MRI, magnetic resonance imaging) mózgowia, a celem było określenie, czy przeżyją bez ciężkiej niepełnosprawności przez dwa lata od rozpoczęcia terapii. Wyniki okazały się bardzo obiecujące: po 24 miesiącach obserwacji 94% pacjentów wciąż żyło, a u żadnego z nich nie doszło do wystąpienia poważnej niepełnosprawności. Co więcej, w dłuższej obserwacji, której mediana wynosiła 6 lat, aż 81% pacjentów nadal nie wykazywało poważnej niepełnosprawności, a u większości funkcje neurologiczne pozostawały stabilne. Najdłuższy czas obserwacji wyniósł 8,9 lat.

Leczenie nie było jednak pozbawione ryzyka: u czterech pacjentów wystąpiły działania niepożądane bezpośrednio związane z terapią genową, a u jednego z pacjentów wystąpił zespół mielodysplastyczny, czyli choroba szpiku kostnego, w której dochodzi do nieprawidłowego dojrzewania komórek krwiotwórczych, w efekcie prowadzącej do cytopenii i zwiększonego ryzyka przekształcenia w ostrą białaczkę szpikową. Wzbudziło to obawy związane z możliwością wystąpienia tzw. mutagenezy insercyjnej, w której wektor wirusowy może wywoływać szkodliwe zmiany genetyczne. Pomimo tego ogólny profil bezpieczeństwa zastosowania eli-cel był korzystny w porównaniu z tradycyjnym przeszczepem HSCT, w szczególności dlatego, że u żadnego pacjenta nie rozwinęła się choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, jak wspomniano, poważne i częste powikłanie allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.

Badacze podsumowują, że terapia genowa oparta na lentiwirusie może być realną opcją leczenia dla pacjentów z CALD, ponieważ oferuje potencjalną stabilizację choroby na długi czas bez ryzyka związanego z przeszczepami komórek od dawców. Jednak możliwość wystąpienia powikłań związanych z terapią genową, takich jak zespół mielodysplastyczny, podkreśla konieczność dalszego monitorowania pacjentów.

Źródło: Florian Eichler et al. Lentiviral Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med. 2024; 391: 1302-1312