Ryzyko stwardnienia rozsianego — co mówią badania paleogenetyczne?

Badanie genetycznych korzeni stwardnienia rozsianego (SM), przeprowadzone przez Larsa Fuggera z Uniwersytetu Oksfordzkiego i opublikowane w czasopiśmie "Nature", dostarcza prawdziwie fascynujących wniosków na temat genetycznego ryzyka zdrowotnego związanego ze starożytnymi migracjami ludności.

Zapadalność na stwardnienie rozsiane wykazuje znamienne zróżnicowanie zależnie od regionu świata i populacji, z najwyższą częstością występowania w Europie Północnej. Choć dokładne przyczyny rozwoju SM nie są do końca poznane, przypuszcza się, że interakcje gen-gen lub gen-środowisko odgrywają kluczową rolę. Szacuje się, że czynniki genetyczne odpowiadają za około 30% ryzyka wystąpienia choroby, z czynnikami środowiskowymi, takimi jak ekspozycja na wirus Epsteina-Barra, również podnoszącymi prawdopodobieństwo jej rozwoju. Badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały 233 powszechnie występujące warianty genetyczne powiązane ze stwardnieniem rozsianym; 32 warianty znajdują się w regionie ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), a 201 poza regionem HLA. Z badań wiadomo, że HLA odgrywa szczególną rolę, a jeden z alleli HLA-DRB1*15:01, trzykrotnie zwiększa ryzyko SM u osób będących jego nosicielami.

Podstawą do analizy był zbiór 1750 zrekonstruowanych diploidalnych zsekwencjonowanych genomów starożytnych (1509 pochodzących z Eurazji), obejmujących prawie całkowity przekrój od ok 10 tys. lat temu po dzień dzisiejszy: od okresu mezolitu do epoki brązu, a także nowsze genomy z okresu średniowiecza i późnego średniowiecza. Te paleogenomy stanowiły punkt odniesienia do porównania z genomami 410 tys. białych Brytyjczyków zgromadzonych w Biobanku Wielkiej Brytanii. Porównania dokonano z wykorzystaniem polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP).

Badanie wykazało, że predyspozycje genetyczne wystąpienia stwardnienia rozsianego zostały “zawleczone” do Europy około 5 tys. lat temu przez pasterzy owiec i bydła migrujących z obszaru tzw. Stepu Pontyjskiego, który rozciąga się na północnych wybrzeżach Morza Czarnego i Azowskiego, na obszarze na północ od Kaukazu i na północ od Morza Kaspijskiego (znajdujących się w granicach współczesnej Ukrainy, Rosji oraz Kazachstanu). W szczególności stwierdzono, że wspomniany wcześniej wariant genetyczny rs3135388[T] dla HLA-DRB1*15:01, wiążący się z największym ryzykiem SM, pojawił się po raz pierwszy u neolitycznego mieszkańca współczesnych Włoch, ponadto stwierdzono wzrost częstości jego występowania w czasie pojawienia się kultury grobów jamowych (Yamnaya culture) około 5300 lat temu. Oznacza to, że genetyczne odciski ludu grobów jamowych, uważanego za przodków wielu współczesnych mieszkańców północno-zachodniej Europy, mają związek z ryzykiem rozwoju SM. W południowej Europie, gdzie wpływ dziedzictwa genetycznego ludu grobów jamowych jest mniejszy, ryzyko wystąpienia SM również jest niższe. Występowanie allelu HLA-DRB1*15:01, który trzykrotnie zwiększa ryzyko SM, jest najwyższe we współczesnych populacjach Finlandii, Szwecji i Islandii.

Badacze wykazali również, że najprawdopodobniej w przeszłości genetyczne warianty chroniły owych starożytnych pasterzy przed patogenami pochodzącymi od ich własnych zwierząt hodowlanych. Można więc sądzić, że współcześnie, w dobie zaawansowanej medycyny i higieny, te same warianty mają negatywny skutek i przyczyniają się do zwiększenia ryzyka rozwoju SM. Oznacza to, że predyspozycję do zachorowania na stwardnienie rozsiane można postrzegać jako wynik adaptacji genetycznej do pewnych warunków środowiskowych, które miały miejsce w naszej prehistorii i które przetrwały w naszym DNA pomimo ogromnych zmian w warunkach środowiskowych, jakie zaszły od tamtego czasu.

Źródło: Barrie W. et al. Elevated genetic risk for multiple sclerosis emerged in steppe pastoralist populations. Nature 625, 321–328 (2024).