Pierwsze próby leczenia miotonii dystroficznej z wykorzystaniem oligonukleotudów anysensownych

Dystrofia miotoniczna typu 1 to wieloukładowe schorzenia charakteryzujące się występowaniem miotonii, niedowładami, zaburzeniami przewodnictwa sercowego i zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego. Choroba spowodowana jest ekspansją powtórzenia trójnukleotydowego (CTG) w nieulegającym translacji regionie genu kinazy białkowej DM1 (DMPK). W JAMA Neurology opublikowano badanie fazy 1–2a sponsorowane przez producenta nad bezpieczeństwem baliforsenu, antysensownego oligonukleotydu, który promuje degradację nieprawidłowych transkryptów DMPK za pośrednictwem RNAzy. Chodzący dorośli w wieku od 20 do 55 lat z ≥ 100 powtórzeniami CTG w DMPK i miotonią uścisku ręki zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej łącznie 8 wstrzyknięć w ciągu 6 tygodni po 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg lub 600 mg baliforsenu lub placebo (6 do 10 pacjentów w grupie).

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi u wszystkich pacjentów były bóle głowy, stłuczenia i nudności. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej w przypadku baliforsenu (82%) niż placebo (10%). Jedno poważne zdarzenie niepożądane, tj. małopłytkowość leczona steroidami, zostało uznane za prawdopodobnie związane z badanym lekiem. Żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Stężenie leku w mięśniu piszczelowym przednim w próbce pobranej w 50. dniu wzrastało wraz z dawką, ale nie osiągnęło szacunkowej wartości 10–15 µg/g wymaganej do osiągnięcia 50% wyłączenia (knockdown) DMPK w mięśniach szkieletowych (kohorta 600 mg: średnia, 3,11 µg/g; maksymalna, 7,7 µg/g). W analizie post hoc baliforsen nie miał wpływu na wskaźnik splicingu nieprawidłowych transkryptów. Analizy eksploracyjne nie wykazały korzystnych różnic w 6-minutowym teście chodu, ilościowych testach mięśniowych lub czasie relaksacji chwytu. Skala globalnych wrażeń oceniana przez lekarza wykazała poprawę u niektórych pacjentów.

Wyniki te potwierdzają bezpieczeństwo i tolerancję związków antysensownych w leczeniu dystrofii miotonicznej. Mimo że lek był obecny w mięśniach szkieletowych, a jego stężenie rosło wraz z dawką, rozczarowujące jest to, że nie stwierdzono szacowanego wystarczającego stężenia, pomimo obiecujących danych przedklinicznych z badań na zwierzętach. Ulepszone systemy dostarczania leków mogą poprawić stężenie leku i znaczące wyłączenie DMPK.

Źródło: Thornton C.A., Moxley R.T., Eichinger K. i wsp., Antisense oligonucleotide targeting DMPK in patients with myotonic dystrophy type 1: A multicentre, randomised, dose-escalation, placebo-controlled, phase 1/2a trial. Lancet Neurol 2023 Mar; 22:218.