Leczenie wczesnej choroby Parkinsona z pomocą doustnej chelacji żelaza

Uważa się, że odkładanie się żelaza w układzie nigrostriatalnym może odgrywać istotną rolę w patogenezie choroby Parkinsona. Żelazo wewnątrzkomórkowe sprzyja tworzeniu się złogów alfa-synukleiny w ciałach Lewy’ego, a jego akumulacja związana jest ze stresem oksydacyjnym i może inicjować mechanizmy śmierci komórkowej. Żelazo jednocześnie jest kofaktorem hydrolazy tyrozynowej produkującej lewodopę.

Deferipron jest związkiem chelatującym żelazo i przechodzącym barierę krew–mózg. Nieduże badania kliniczne wykazały spowolnienie postępu zaburzeń ruchowych po zastosowaniu deferipronu w leczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona, podobnie pomocne było jego zastosowanie w zwyrodnieniu układu nerwowego z gromadzeniem żelaza w mózgu (NBIA, neurodegeneration with brain iron accumulation).

W grudniowym numerze NEJM opublikowano wyniki badania z zastosowaniem deferipronu w leczeniu wczesnej choroby Parkinsona u pacjentów, którzy nie byli leczeni jeszcze lewodopą, ani u których nie planowano jej leczenia dopaminergicznego. Losowo przydzielono 372 osoby do grupy leczonej doustnie deferipronem w dawce 15 mg na kg masy ciała dwa razy dziennie lub placebo. Leczenie trwało 36 tygodni. Głównym punktem końcowym była zmiana w ocenie w skali UPDRS (Ujednolicona Skala Oceny w chorobie Parkinsona), która przyjmuje wartości od 0 do 360 punktów, a wyższe wskaźniki wskazują na gorszy stan kliniczny. Podgrupę pacjentów badano również z wykorzystaniem obrazowania rezonansem magnetycznym i pozytronową tomografią emisyjną w celu oceny transportera dopaminy (DaT) oraz mierzono stężenie prolaktyny w surowicy krwi jako wskaźnika inhibicji produkcji dopaminy (im wyższe stężenie prolaktyny tym większe zahamowanie syntezy dopaminy).

Wyjściowy wynik w skali UPDRS w obu grupach był zbliżony i wynosił 34,2 w grupie leczonej deferipronem, i 33,2 w grupie placebo.
Okazało się, że w grupie leczonej stwierdzono znamienne pogorszenie stanu neurologicznego wyrażającego się wzrostem w skali UPDRS po 36 miesiącach leczenia — o 15,6 punktów w porównaniu z grupą placebo, gdzie wzrost wyniósł 6,3, co oznaczało znamienną statystycznie różnicę 9,3 punktu, 95% CI 6,3–12,2. Ponadto w grupie leczonej deferipronem większy odsetek pacjentów wymagał rozpoczęcia leczenia dopaminergicznego i musiał opuścić badanie. Działania niepożądane również występowały częściej w grupie leczonej deferipronem, w tym neutropenia i agranulocytoza. Badania neuroobrazowe potwierdziły wpływ deferipronu na organ docelowy czyli mózg, co wyrażało się większą redukcją zawartości żelaza w szlakach nigrostriatalnych, zwłaszcza w istocie czarnej, w porównaniu z placebo. Jednocześnie paradoksalnie zmniejszeniu uległa objętość jader podstawy w grupie placebo, wzrosła ich objętość w grupie deferipronu, a także stwierdzono brak różnic pomiędzy obiema grupami badanymi w zakresie obrazowania DaT SCAN.

Wyjaśnienia szkodliwego wpływu deferipronu autorzy badania dopatrują się w zmniejszeniu dostępności żelaza komórkowego niezbędnego do prawidłowej aktywności hydrolazy tyrozynowej, przekształcającej tyrozynę do lewodopy, prekursora dopaminy.

Źródło:  Devos D, et al. Trial of Deferiprone in Parkinson’s Disease. N Engl J Med 2022;387:2045–55.