Leczenie narkolepsji z zastosowaniem agonisty receptora oreksyny 2 — wyniki badania fazy 2

W New England Journal of Medicine opublikowano wyniki badania klinicznego fazy 2 z zastosowaniem TAK-994, agonisty receptora oreksyny 2 (OX2R), co stanowi istotny postęp w badaniach nad narkolepsją typu 1 (NT1). Dane z tego badania są pierwszymi w historii wynikami klinicznymi dla doustnego agonisty oreksyny w leczeniu narkolepsji typu 1 (NT1). Sponsorem badania jest firma farmaceutyczna Takeda.

Narkolepsja to przewlekła choroba neurologiczna charakteryzująca się nadmierną sennością w ciągu dnia i katapleksją, spowodowana ciężkim niedoborem lub brakiem neuropeptydu oreksyny. Obecne terapie głównie wpływają na objawy, nie rozwiązując jednak podstawowej przyczyny choroby.

W omawianym badaniu drugiej fazy udział wzięło 73 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z potwierdzoną diagnozą NT1. Pacjenci byli losowo przydzielani do otrzymywania różnych dawek TAK-994 lub placebo. Głównym punktem końcowym i celem badania była zmiana średniego czasu latencji snu (czasu do zaśnięcia) w teście Maintenance of Wakefulness Test (MWT) ocenianych po 8 tygodniach leczenia w stosunku do punktu wyjściowego. W badaniu uwzględniono również drugorzędowe punkty końcowe, takie jak zmiana w skali senności Epworth (ESS) i tygodniowy wskaźnik epizodów katapleksji. TAK-994 wykazał imponującą skuteczność w różnych aspektach, takich jak latencja zasypiania, samoocena senności w ciągu dnia i częstość występowania katapleksji, odpowiadając na istotne niespełnione potrzeby pacjentów z NT1. 

Pomimo obiecujących wyników dotyczących skuteczności u większości pacjentów, badanie napotkało na trudności. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu hepatotoksyczności zaobserwowanej u kilku pacjentów. Większość pacjentów leczonych TAK-994 doświadczyła działań niepożądanych, a ich liczba i nasilenie były większe przy wyższych dawkach. Hepatotoksyczność spowodowała, że ośmiu pacjentów przekroczyło ustalone progi wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, co doprowadziło do wcześniejszego zakończenia badania. Wyniki wskazują, że uszkodzenie wątroby było prawdopodobnie spowodowane reaktywnymi metabolitami, a nie działaniem docelowym aktywacji OX2R, ponieważ receptory oreksyny nie podlegają ekspresji w hepatocytach ludzkich ani w większości komórek odpornościowych.

Badacze podsumowują, że tym badaniu z fazy 2 z udziałem pacjentów z narkolepsją typu 1, agonista receptora oreksyny 2 spowodował większą poprawę pomiarów senności i katapleksji niż placebo w okresie 8 tygodni, ale jego zastosowanie wiązało się z działaniem hepatotoksycznym.

Pomimo problemów z TAK-994, Takeda pozostaje zaangażowana w rozwijanie leczenia narkolepsji i innych zaburzeń nadmiernej senności. Firma obecnie ocenia kolejnego doustnego agonistę OX2R, TAK-861, w dwóch badaniach fazy 2 zarówno na narkolepsję typu 1, jak i typu 2, oraz bada danavorexton (TAK-925), dożylnie podawanego agonistę OX2R, w badaniu fazy 2 u osób z bezdechem sennym po znieczuleniu ogólnym (https://www.takeda.com).

Źródło: https://www.nejm.org