Krytyczny przegląd wyników badań z zastosowaniem przeciwciał przeciwko amyloidowi beta w leczeniu choroby Alzheimera

W numerze „Journal of Neurology” z marca 2024 roku ukazał się krytyczny przegląd badań dotyczący zastosowania przeciwciał przeciwko amyloidowi beta w leczeniu choroby Alzheimera. Autorzy zwracają w nim uwagę na szereg istotnych zagadnień. Najnowsze badania skupiają się na roli patogennego tau oraz amyloidu beta w chorobie Alzheimera (ChA), wskazując na amyloid beta jako potencjalny cel terapeutyczny. Jednak według autorów dotychczasowe badania wskazują, że to raczej nagromadzenie się patologicznego białka tau, aniżeli beta amyloidu, stanowi korelat postępu zaburzeń poznawczych. Przeciwciała monoklonalne przeciwko amyloidowi beta (ABA, amyloid-beta antibodies) mają na celu zmniejszenie gromadzenia się patologicznych agregatów amyloidu beta, które uważane są za główny mechanizm związany z patologią ChA. Pomimo statystycznie znaczących wyników badań, kliniczny wpływ ABA na chorobę pozostaje nieprzekonujący, co sugeruje konieczność wczesnej interwencji przed pojawieniem się objawów klinicznych oraz podkreśla złożoność patologii ChA, w tym problemy z bardzo niską penetracją przez barierę krew–mózg (< 0,01%). Nie do przecenienia są tutaj również kwestie ekonomiczne. Autorzy zwracają uwagę na brak prawdziwych markerów (wyznaczników) pozwalających na wykrycie choroby Alzheimera w okresie przedklinicznym.

W artykule dokonano przeglądu kluczowych badań nad ABA:

Donanemab (badanie TRAILBLAZER-ALZ 2) — to badanie 3. fazy objęło pacjentów z wczesnym stadium AD lub łagodnymi zaburzeniami poznawczymi. Wykazało znamienną statystycznie redukcję spadku funkcji poznawczych po 76 tygodniach leczenia, jednak różnica była niewielka i mało istotna klinicznie (3 punkty na 144-punktowej skali iADRS w porównaniu z placebo). Badanie wykazało niewielkie zmniejszenie liczby blaszek amyloidowych i niewielki spadek postępu klinicznego mierzony za pomocą zintegrowanej skali oceny choroby Alzheimera (iADRS). Odnotowano jednak znaczące zdarzenia niepożądane, szczególnie w zakresie nieprawidłowości powiązanych z obrazowaniem amyloidu (ARIA, amyloid related imaging abnormalities).

Solanezumab — badanie z tą cząsteczką, przeprowadzone u pacjentów z przedkliniczną ChA, nie wykazało znaczących korzyści poznawczych mimo wyraźnie dłuższego czasu trwania (240 tygodni) i, co ciekawe, większość pacjentów (również w grupie placebo) nie wykazało postępujących zaburzeń poznawczych. Liczba blaszek amyloidowych nieznacznie wzrosła z czasem, a redukcja patologii tau była nieistotna. Badanie wskazuje na potrzebę czulszych biomarkerów oraz zakwestionowało kryteria doboru pacjentów.

Gantenerumab — badania GRADUATE I/II oceniały skuteczność gantenerumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub łagodnym otępieniem z patologią amyloidową w PET lub w badaniu PMR. Nie zaobserwowano znaczącego spowolnienia spadku funkcji poznawczych, chociaż zmniejszyło się obciążenie blaszkami amyloidowymi. Zmiany w objętości mózgu i wzrost zdarzeń ARIA były niepokojące, sugerując potencjalne problemy z wpływem leku na zdrowie mózgu.

Autorzy podsumowują, że wyniki omawianych badań wskazują na możliwą redukcję odkładania się amyloidu w wyniku zastosowania ABA, co jednak nie przekłada się na znaczącą poprawę funkcji poznawczych ani na istotne opóźnienie postępu ChA. Brak znaczącego wpływu na patologię tau, która jest ściślej związana ze spadkiem funkcji poznawczych, oraz występowanie niepożądanych zdarzeń takich jak ARIA, stanowią dodatkowe wyzwania. Przyszłe badania powinny mieć dłuższy czas trwania w celu oceny prawdziwej klinicznej zmiany, porównania ABA ze standardowymi metodami leczenia zamiast z placebo oraz zapewnienia większego zróżnicowania demograficznego w celu pełniejszego uogólnienia wyników. Wyniki badań wskazują na konieczność opracowania skuteczniejszych terapii wielokierunkowych i udoskonalenia biomarkerów diagnostycznych w celu wczesnego i precyzyjnego wykrywania patologii związanej z ChA, co ma kluczowe znaczenie dla rozpoczęcia leczenia na etapach, na których prawdopodobieństwo skuteczności jest najwyższe.

Źródło: Guiloff AE, Rudge P. Amyloid antibody therapy for early-stage Alzheimer’s disease: a critical review of three recent trials. J Neurol 2024; 271: 2914–2916.