Givinostat w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a – ważne wyniki badania 3 fazy

Badanie kliniczne fazy 3 oceniało bezpieczeństwo i skuteczność givinostatu w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD), najczęściej występującej postaci dystrofii mięśniowej u dzieci. Givinostat jest inhibitorem deacetylazy pan-histonowej, który przeciwdziała następstwom niedoboru dystrofiny, zmniejszając stan zapalny i zwłóknienie.

Badanie przeprowadzono metodą wieloośrodkową, randomizowaną, podwójnie ślepą i kontrolowaną placebo w 41 ośrodkach opieki trzeciego stopnia w 11 krajach. Uczestnikami byli chłopcy zdolni do chodzenia, w wieku co najmniej 6 lat, z genetycznie potwierdzonym rozpoznaniem DMD i stosowaniem kortykosteroidów ogólnoustrojowych przez co najmniej 6 miesięcy. Chłopcy uczestniczący w badaniu byli losowo przydzielani (stosunek 2:1) do grupy leczonej doustnie givinostatem lub placebo przez 72 tygodnie, z uwzględnieniem równoczesnego stosowania sterydów. Dawkowanie było elastyczne, dostosowane do wagi i było zmniejszane, jeśli było źle tolerowane. Chłopcy byli podzieleni na dwie grupy na podstawie początkowej frakcji tłuszczu w mięśniu wielkim udowym (VLFF, mierzona za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego): grupa A obejmowała chłopców z VLFF powyżej 5%, ale nie więcej niż 30%, natomiast grupa B obejmowała chłopców z VLFF 5% lub mniej, albo więcej niż 30%. Głównym wynikiem były zmiany w wynikach testu czterech stopni w ciągu 72 tygodni, z analizą pośrednią przeprowadzoną po ukończeniu 12 miesięcy przez pierwszych 50 uczestników w grupie A, co doprowadziło do dostosowań wielkości próby i dawkowania.

Uczestnicy, którzy otrzymywali givinostat, wykazywali wolniejszy spadek w wynikach testu czterech stopni po 72 tygodniach (główny punkt końcowy) w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali placebo (geometryczny średni stosunek najmniejszych kwadratów, 1,27 w porównaniu z 1,48). Spadek w grupie otrzymującej lek badawczy był o 1,78 sekundy mniejszy niż w grupie placebo (1,25 w porównaniu z 3,03 sekundy). Chociaż nie było znaczących różnic w drugorzędnych punktach końcowych, które obejmowały miary funkcjonalne, chodzenia, siły mięśniowej i VLFF, to wszystkie one liczbowo faworyzowały givinostat. Efekty uboczne związane z leczeniem obejmowały głównie biegunkę, trombocytopenię (prowadzącą do zmniejszenia dawki u 28% uczestników) oraz hipertriglicerydemię (skutkującą wycofaniem się 2 uczestników).

Wyniki badania wskazują, że givinostat może potencjalnie oferować korzyść w leczeniu DMD poprzez spowolnienie postępu choroby u chodzących chłopców, chociaż wiąże się to z możliwością wystąpienia skutków ubocznych, które z drugiej strony poddają się kontroli. Kontynuacja badania przedłużonego w celu zbadania długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności podkreśla znaczenie ciągłej oceny w przewlekłych stanach, takich jak DMD. Ważne jest, aby w przyszłych rozważaniach i praktyce klinicznej uważnie monitorować wyniki trwającego badania przedłużonego, zwłaszcza w odniesieniu do długoterminowego bezpieczeństwa i pojawiających się danych dotyczących skuteczności. Takie informacje będą kluczowe dla lepszego zrozumienia roli givinostatu w szerszym kontekście leczenia dystrofii mięśniowej Duchenne’a. Na podstawie wyników tego finansowanego przez przemysł, wieloośrodkowego, randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą, 21 marca 2024 r. FDA zatwierdziła givinostat (Duvyzat) dla pacjentów z DMD w wieku 6 lat i starszych.

Źródło: Mercuri E et al. Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2024 Apr; 23: 393.