Edycja genomu in vivo techniką Crispr-Cas9 w celu leczenia amyloidozy transtyretynowej

Amyloidoza transtyretynowa (ATTR) to zagrażająca życiu choroba, w której dochodzi do odkładania się amyloidu w mięśniu sercowym i/lub w nerwach obwodowych, prowadząc do kardiomiopatii i – co oczywiście bardziej istotne z punku widzenia neurologa – do polineuropatii. Amyloidoza transtyretynowa zwykle ma charakter nabyty i choć ta postać występuje częściej, to rozpoznawane są również przypadki uwarunkowanej genetycznie ATTR. Jest to postać znacznie rzadsza; ocenia się, że na świecie żyje około 50 000 chorych na tę postać ATTR. Znanych jest ponad 100 różnych mutacji genu TTR prowadzących do wystąpienia genetycznie uwarunkowanej postaci ATTR. Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco a obraz kliniczny zdominowany jest przez polineuropatię amyloidową lub kardiomiopatię, przy czym większość chorych ma obie patologie. Po wystąpieniu objawów choroba postępuje nieubłaganie, prowadząc do śmierci w okresie 4–17 lat w przypadku występowania polineuropatii bez kardiomiopatii, lecz szybciej, bo po 2–6 latach, jeśli występuje kardiomiopatia. Leczenie ATTR jest już dostępne — o sposobach rozpoznawania i leczenia ATTR traktuje wykład dr Marty Lipowskiej. Zachęcamy do wysłuchania. Metody te mają jednak swoje istotne ograniczenia.

W lipcowym numerze New England Journal of Medicine przeczytamy o wynikach przełomowego badania, w którym w celu leczenia amyloidozy ATTR poddano edycji genom pacjentów z ATTR wykorzystując czynnik leczniczy NTLA-2001, w wyniku czego doprowadzono do istotnego obniżenia stężeń TTR w surowicy. Czynnik leczniczy wykorzystuje system zgrupowanych, regularnie rozproszonych, krótkich, powtarzających się sekwencji palindromicznych i powiązaną endonukleazę Cas9 (Clustered Regularly-Interspaced Short Palindromic Repeats-Cas9, CRISPR-Cas9)* zawarty w nanocząsteczkach lipidowych zawierających również informacyjny RNA dla endonukleazy Cas9 i jednoniciowy przewodnikowy RNA namierzający gen TTR. W omawianym badaniu oceniano bezpieczeństwo i efekty farmakodynamiczne zwiększanych dawek NTLA-2001 u 6 pacjentów z rodzinną postacią ATTR. Wykazano, że efekt leczenia ma charakter trwały po podaniu jednej dawki czynnika. Seryjne oceny bezpieczeństwa leczenia w ciągu pierwszych 28 dni wykazały nieliczne działania niepożądane o niewielkim nasileniu. Po 28 dniach od zastosowania leczenia średni spadek stężenia białka TTR w surowicy w stosunku do stężenia wyjściowego wyniósł 52% (47–56%) w grupie leczonej dawką 0,1 mg/kg masy ciała i 87% (80–96%) w grupie leczonej dawką 0,3 mg/kg masy ciała. Autorzy podsumowują, że leczenie dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej poprzez celowane wyciszenia genu TTR z wykorzystaniem czynnika NTLA-2001 in vivo prowadziło do znacznego spadku stężeń białka TTR w ocenie w niewielkiej grupie pacjentów i wiązało się z niewielkimi i lekkimi działaniami niepożądanymi.

Źródło: Gillmore J.D., Gane E. i wsp. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N. Engl. J. Med. 2021: 1–10, https://doi.org/10.1056/nejmoa2107454.

*Emmanuelle Charpentier i Jennifer A. Doudna za odkrycie technologii CRISPR-Cas9 zostały uhonorowane nagrodą Nobla w 2020 r.
( https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2020/press-release/).