Dwa czynniki genetyczne silnie powiązane z postępem stwardnienia rozsianego

Przeprowadzone ostatnio przez International Multiple Sclerosis Genetics Consortium i konsorcjum MultipleMS badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) zidentyfikowało nowe markery genetyczne związane z szybszą progresją stwardnienia rozsianego (SM). Badanie przeprowadzono jako przekrojowe badanie GWAS z wykorzystaniem skali nasilenia SM powiązanej z wiekiem (age-related MS Scores, ARMSS) dostosowanej do kilku czynników, w tym płci, wieku czy roku urodzenia.
 
W odróżnieniu od ponad 200 wcześniej zidentyfikowanych wariantów, które modulują ryzyko rozwoju SM poprzez wpływ na układ immunologiczny, omawiane badanie wskazało, że polimorfizm pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism, SNP) rs10191329, określany też jako DYSF–ZNF638, wyraźnie powiązany jest z postępem SM. Rs10191329 usytuowany jest proksymalnie do genu DYSF, który koduje dysferlinę mającą kluczowe znaczenie w naprawie uszkodzonych błon komórek mięśniowych, a patogenne warianty tego genu powodują pewnego rodzaju dystrofie mięśniowe. Związek z integralnością błony neuronalnej, oligodendrocytami i neuronami pobudzającymi sugeruje kierunki badań nad postępem SM i zmiennością tego postępu.

Ponadto wykazano, że homozygotyczni nosiciele DYSF–ZNF638 (rs10191329) wymagali pomocy w chodzeniu około 3,7 roku wcześniej, podczas gdy nosiciele DNM3–PIGC (rs149097173) — 3,3 roku wcześniej niż niehomozygotyczni pacjenci. Badacze podkreślają, że efekt ten jest porównywalny z efektem leczenia lekami modyfikującymi przebieg choroby, co ilustruje istotny wpływ czynników genetycznych na postęp choroby.

Korzystając dodatkowo z danych z badań sekcyjnych stwierdzono, że nosiciele wariantu rs10191329 mieli więcej zmian w pniu mózgu i regionach korowych, co podkreśla namacalną i fizyczną manifestację zmienności genetycznej. Kohorta sekcyjna objęła 4 652 próbki tkanek od 290 pacjentów. Okazało się, że homozygotyczni nosiciele alleli mieli 1,83-krotnie większą liczbę zmian w pniu mózgu, niż osoby niebędące nosicielami i 1,76-krotnie wyższy odsetek zmian korowych w próbkach nadnamiotowych.

W badaniu analizowano ponadto potencjalnie modyfikowalne czynniki ryzyka. Podczas gdy poziom witaminy D i wskaźnik masy ciała nie wykazywały wpływu na postęp SM, to poziom wykształcenia i palenie miały wyraźny wpływ. Wyższe wykształcenie wiązało się z łagodniejszym nasileniem choroby, a osoby palące więcej miały mniej korzystne rokowanie. Sugeruje to, że chociaż tzw. genetyka odgrywa kluczową rolę, to czynniki środowiskowe i styl życia mogą również wpływać na postęp SM.

Odkrycie, że czynniki genetyczne mogą wyjaśnić około 13% zmienności długoterminowego postępu SM, ma oczywistą wartość przełomową. Autorzy wskazują, że istnienie zróżnicowania między genetycznymi czynnikami związanymi z podatnością na SM, a czynnikami wpływającymi na postęp choroby prowadzi do pełniejszego jej zrozumienia. Dodatkowo fakt, że te składowe genetyczne nie nakładają się, może zmienić sposób, w jaki naukowcy i klinicyści postrzegają chorobę.

Naukowcy przyznali się do pewnych ograniczeń związanych ze stosowaniem EDSS, której wyniki wykazują zmienność między oceniającymi i nie w pełni obejmują wszystkie aspekty choroby (np. upośledzenie funkcji poznawczych).

Podsumowując, autorzy badania dokonali głębokiego wglądu w genetyczną architekturę postępu stwardnienia rozsianego, co może utorować drogę do nowych interwencji terapeutycznych i lepszego zrozumienia jego postępu. Podczas gdy genetyka odgrywa kluczową rolę, badanie sugeruje również znaczenie czynników zewnętrznych, wzmacniając wieloaspektowy charakter SM i jego postęp.

Źródło: Harroud A. i wsp. Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis. Nature. 2023; 619: 323–31.