Wczesna agresywna immunoterapia w SM — nie tylko dla pacjentów ze złym rokowaniem

28 Października 2019

dr n. med. Alicja Kalinowska

Katedra i Klinika Neurologii, Zakład Neurochemii i Neuropatologii,
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu;
Katedra Neurologii, Mayo Clinic, Rochester, Stany Zjednoczone

W pierwszym kwartale 2019 roku w JAMA Neurology ukazały się wyniki dużego badania obserwacyjnego na grupie 592 pacjentów leczonych na stwardnienie rozsiane (SM), opartego na danych z codziennej praktyki klinicznej (real-world data) [1].

W celu określenia, jak różni się rozwój niepełnosprawności u pacjentów z SM, u których rozpoczęto terapię różnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, autorzy włączyli do analizy dane zebrane w latach 1998–2016 w Walii (Wielka Brytania). Rejon ten znany jest ze skutecznego rejestru pacjentów z SM: od 1999 roku prospektywnie zbierane są dane kliniczne ponad 97% pacjentów chorujących na SM w tym regionie [2].

Zgodnie z klasyczną koncepcją indukcji (kiedy leczenie rozpoczyna się od leku o potencjalnie wyższej skuteczności) i eskalacji (kiedy terapię rozpoczyna się od leku o niższej skuteczności, ale lepszym profilu bezpieczeństwa, a bardziej agresywną terapię proponuje się dopiero wobec nieskuteczności pierwszego leku), autorzy podzielili pacjentów na tych, którzy od początku byli leczeni agresywnie (EIT — early intensive treatment, indukcja) oraz na tych, którzy otrzymali leczenie według schematu eskalacji (ESC).

Do pierwszej grupy leków (EIT) autorzy zaliczyli alemtuzumab i natalizumab. Według danych z niniejszego badania leki te jako swoją pierwszą terapię otrzymali pacjenci z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi (wysoka aktywność rzutowa i/lub radiologiczna choroby).

Warto zaznaczyć, że również w naszej lokalnej praktyce klinicznej (dyktowanej także regułami programów terapeutycznych NFZ), agresywne leczenie od początku choroby zazwyczaj otrzymują pacjenci z agresywną postacią SM, rozumianą jako tzw. RES (rapidly evolving severe multiple sclerosis), a więc z co najmniej dwoma rzutami w ostatnim roku wraz ze znaczącą aktywnością radiologiczną.

Do grupy eskalacyjnej (ESC) autorzy zaliczyli należące do tzw. pierwszej linii terapeutycznej interferony, octan glatirameru, fumaran dimetylu, i teryflunomid, a także fingolimod (w Polsce jest stosowany jako lek drugiej linii), które jako pierwszy wybór od początku choroby przeznaczono dla pacjentów z klasyczną aktywnością kliniczno-radiologiczną SM. W obserwowanej grupie spośród 488 pacjentów leczonych schematem eskalacji, u 58 osób (12%) stwierdzono kliniczną i/lub radiologiczną nieskuteczność pierwszego leku. W przypadku nieskuteczności leczenia, pacjentom zmieniano terapię na natalizumab lub alemtuzumab. Zmiany leku dokonywano po medianie 2,4 lat.

Wbrew oczekiwaniom, pacjenci z grupy od początku leczonej agresywnie (EIT), którzy mieli wyjściowo bardziej aktywną chorobę (i gorsze rokowanie), mieli lepsze wyniki w zakresie długoterminowej sprawności (po 5 latach obserwacji wzrost EDSS o 0,3), niż pacjenci z grupy leczonej terapiami tzw. pierwszej linii (wzrost EDSS o 1,2) mimo, że po stwierdzeniu nieskuteczności w grupie ESC dokonywano zmiany terapii na agresywną.

Pacjenci z grupy ESC szybciej osiągali utrwaloną niepełnosprawność (3,1 lat), niż pacjenci z grupy EIT (6 lat). Najważniejszym czynnikiem determinującym osiągnięcie utrwalonej niepełnosprawności był wiek, w którym rozpoczęto terapię.

Kolejną ważną obserwacją autorów jest stwierdzenie, że pacjenci, którzy wymagali eskalacji, już wyjściowo mieli istotnie wyższą aktywność rzutową niż ci, którzy eskalacji nie wymagali (roczny wskaźnik rzutów odpowiednio 1,2 i 0,7). Może to świadczyć o tym, że aktualnie przyjęte kryteria włączenia agresywnej terapii (np. RES) są w praktyce zbyt wygórowane. Zatem także pacjenci o względnie łagodnym przebiegu choroby mogą wymagać agresywnej terapii od początku, aby ograniczyć ich długoterminowy stopień niepełnosprawności.

Warto podkreślić, że w grupie pacjentów, którzy wymagali eskalacji, większość niepełnosprawności narastała jeszcze przed zmianą terapii. Stąd ważny wniosek, że stosowane przez nas metody nadzorowania skuteczności terapii (kliniczne i radiologiczne) są niewystarczająco czułe.

Z kolei wpływ na redukcję rzutów był wyraźny zarówno w grupie EIT, jak i w grupie, u której dokonano eskalacji. Zatem opóźnienie agresywnego leczenia nawet o 2,4 lat nie zmniejsza skuteczności leku w zakresie redukcji rzutów. Niestety, szereg danych wskazuje na to, że jedynie rzuty w pierwszych latach choroby przekładają się na docelową niepełnosprawność [3]. W tym kontekście wczesna skuteczna terapia powinna być priorytetem, a powszechnie stosowane algorytmy terapeutyczne w SM wymagają weryfikacji.

Warto podkreślić, że niniejsze badanie, choć wymaga ostrożności w interpretacji, odzwierciedla realia codziennej praktyki klinicznej, w której — w przeciwieństwie do precyzyjnych zasad wyznaczanych przez badania farmakokliniczne — decyzje podejmuje się wysoce indywidualnie.

Z oczywistych względów w analizie nie uwzględniono najnowszych rejestracji, a więc wysoko skutecznych: okrelizumabu i kladrybiny, a także terapii off-label.

Bibliografia

  1. Harding K, Williams O, Willis M, Hrastelj J, Rimmer A, Joseph F, Tomassini V, Wardle M, Pickersgill T, Robertson N, Tallantyre E. Clinical Outcomes of Escalation vs Early Intensive Disease-Modifying Therapy in Patients With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2019. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.4905.
  2. Hirst C, IngramG, Pickersgill T, Swingler R, Compston DA, Robertson NP. Increasing prevalence and incidence of multiple sclerosis in South East Wales. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80(4): 386-391.
  3. Scalfari A, Neuhaus A, Degenhardt A, Rice GP, Muraro PA, DaumerM, Ebers GC. The natural history of multiple sclerosis, a geographically based study 10: relapses and long-term disability Brain. 2010; 133(7): 1914–1929.